龙脑(天然冰片)的药用功效研究

      龙脑(天然冰片，Borneolum)为龙脑樟树的新鲜枝叶经高温蒸汽蒸馏及重结晶加工制成，据本草考证，我国的天然冰片有两千多年的应用历史，是名贵的中药材，《中国药典》记载主治热病神昏、惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。

　　现代药理学研究表明，冰片具有抗菌、消炎、镇痛、促进药物透过血脑屏障、保护中枢神经的作用。

　　一   抗菌、消炎、镇痛

　　牟家琬[1]用冰片进行体外抗菌实验，经试验证明冰片在较低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，接触时间越长，抗菌效果也随之增强。苏玉生[2]试验证明冰片对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌有明显的杀菌作用。

　　赵晓洋[3]测定了冰片对5种皮肤癣菌和2种深部真菌及一种污染真菌MIC和MFC值，结果证明冰片具有较强的抑制皮肤癣菌和真菌的作用。通过电镜观察，冰片抗菌主要通过使细菌细胞壁层增厚、有空泡，药物可能透过细胞壁作用于菌体细胞膜，引起细胞膜损伤，破坏改变膜的通透性，使药物进入细胞内，作用于线粒体膜上，使其受到损伤。黄雪芳[4]试验证明冰片与虎杖和地榆配伍后显著增强对变形杆菌的抑菌能力。

　　侯佳芝[5]用动物实验探讨了冰片对激光烧伤创面的镇痛及抗炎作用，冰片组的痛阈值较京万红组和生理盐水组高出2.78倍和6.24倍，具有良好的镇痛效果。经对豚鼠跖部、肛门抗炎实验证明，冰片组的血管反应、水肿及炎症反应均较其他组轻,其中血管反应以收缩为主。

　　江光地[6]通过热板法镇痛试验发现龙脑能显著延长小鼠的痛阈时间。推测抑制肿胀的机制可能是冰片具有拮抗PGE和抑制炎症介质释放的作用。

　　赵雨千[7]在新型战伤急救止血剂的止痛成分研究中，沸石-冰片组大鼠术后痛阈明显高于对照组，可有效控制急性疼痛，说明沸石-冰片样品对急性疼痛具有镇痛作用。

　　二   中枢神经双向调节：安神vs醒脑

　　冰片对中枢神经兴奋性有较强的双向调节作用，既“镇静安神”又有醒脑作用。李伟荣[8]研究小鼠口服冰片后脑内冰片含量的变化以及氨基酸类神经递质含量的影响，证明天然冰片有调控中枢神经兴奋/抑制性氨基酸类神经递质释放的作用。

　　方永奇[9]研究发现冰片能缩短戊巴比妥钠持续睡眠时间，还能延长苯巴比妥钠入睡时间，表现出醒脑和兴奋作用，冰片还可以对抗苦味毒兴奋中枢神经的作用，延长惊厥潜伏期，起到镇静抗惊厥作用。

　　程新萍[10]在培养的海马椎体神经元上，冰片以open-channel blocker的方式抑制内向电流 (IGABA)，洗去冰片后，抑制作用迅速消失，说明冰片通过抑制其海马神经元受体来提高大鼠中枢神经系统的兴奋性，从而发挥其醒脑功效。

　　三   促进药物透皮吸收

　　崔东贤等[11]利用冰片和水杨酸生成低共熔物的性质，探讨其透过大白鼠离体皮肤的效果。结果低共熔物与对照单纯混合物比较，其水杨酸透皮吸收量增加3.5倍和8.5倍，结果表明透皮吸收明显增加。

　　罗世兰[12]揭示天然冰片透皮吸收作用主要是改变皮肤的角质层的脂质分子排列以增加流动性，达到一定浓度的冰片可以促进药物的鼻腔吸收、口腔黏膜吸收、肠段吸收作用。

　　王宗锐[13]在离体蛇蜕透皮吸收实验中，龙脑增加甲硝唑、氟脲嘧啶的透皮吸收，促渗强度与浓度呈正相关。结果表明在动物和人的在体皮肤、动物的离体皮肤, 龙脑对外用皮质激素、去角质剂 、抗菌药、抗增生药等多种皮肤外用药都有促皮渗透作用。龙脑可用于提高许多外用药的疗效，并通过提高与之配伍药物的生物利用度而影响药物的疗效和毒性。

　　许碧莲[14]研究冰片的经皮吸收主要途径为细胞间脂质通道，其促透皮作用的机制在于冰片可以改变脂质分子的排列，增加其流动性;其次是皮肤的水合增强作用。

　　四   促进药物透过血脑屏障

　　血脑屏障(blood brain barrier，BBB)是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，是动物机体最重要的一种器官防御机构。这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织，可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。

　　梁美蓉[15]测定Wistar大鼠灌服冰片21min后即达到最高血清浓度16.4mg/L，脑组织的最高浓度为57.4mg/L。大鼠服冰片5min后，脑内冰片的浓度即达10Lg/g，与同时间血清冰片浓度比值为1∶1，说明冰片极易透过血脑屏障。

　　王宁生[16]给家兔灌服冰片石蜡油液(15ml/kg)，15d后，由兔脊椎动脉注入76%的泛影葡胺(4mg/kg)，引起CT扫描值增高，表明泛影葡胺脑内浓度明显增加，其机制是一种通过生物膜的吸收动力学过程。

　　梁美蓉[17]观察了家鼠、大鼠灌服冰片后对伊文氏蓝脑组织着色的影响，发现冰片能增加伊文氏蓝对脑组织的蓝染程度。

　　刘启德[18]给大鼠灌服冰片制剂后通过放免法证实能庆大霉素在脑内的浓度明显提高。此研究结果对治疗颅内炎症具有重要临床意义。

　　陈艳明[19]进行的体外研究表明冰片能明显使血脑屏障细胞间紧密连接松散，细胞体积增大，细胞内吞饮小泡增多。

　　张青[20]研究了黄芪加冰片对大鼠脑缺血再灌注损伤后VEGF表达的影响,证实了黄芪加冰片对脑缺血再灌注损伤有保护作用。研究证实，冰片具有开放血脑屏障，促进某些药物透过血脑屏障，提高中成药有效成分在脑内浓度而增强其药理作用。

　　方永奇[21]对芳香药物的共性进行了概括，冰片是小分子萜类化合物，在体内吸收快，易透过血脑屏障，在脑组织内药物累计蓄积量高且蓄积时间较长。冰片诱导下的BBB开放为生理性开放，在不影响脑内生理稳定的同时能改善病理性BBB开放带来的脑损伤，临床上冰片能缓解病理性脑水肿。

　　五   对心脑血管的保护作用

　　冠心苏合丸为临床上常用于治疗冠心病的药物。江德文[22]研究了其药理作用机制，通过对小鼠耐缺氧实验和麻醉狗冠状窦血流量(CSF)的测定以及心脏动静脉血氧差(MA-VO2)的测定，表明冠心苏合丸中，起主要作用的药物为苏合香和冰片，作用机制为减慢心律，能降低心肌梗死的耗氧量，使冠状窦血流量回升。

　　邓文龙[23]单味冰片对急性心肌梗死犬有与冠心苏台丸类似的使冠状窦血流量回升，减慢心率和降低心肌耗氧量的作用。临床上将冰片用于缓解心绞痛、扩冠等。

　　梁卓文[24]研究了冰片与丹参相配伍协同增效，可用于临床缺血性脑卒中的治疗。王怡[25]研究天然冰片抗急性心肌缺血作用，由天然冰片配伍组成的复方丹参滴丸能显著提高SOD活性，降低MDA含量，改善大鼠心肌缺血心电图的变化。

　　夏华鑫[26]研究冰片及麝香-冰片药对局灶性大鼠缺血再灌注损伤模型的作用，麝香-冰片药对组较其他给药组效果明显，说明冰片对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的脑组织具有保护作用。

　　六   促进药物吸收的作用

　　冰片近年来多用于配伍各类抗肿瘤药物，通过开发新剂型来提高其生物利用度。雷玲[27]实验证明天然冰片显著提高用于治疗消化道肿瘤的5-氟尿嘧啶口服给药后在小肠的吸收率。

　　临床上很多眼科外用药均含有冰片成份，除其本身的作用外，还因其促进他药透过角膜屏障的作用。王灿[28]研究证实冰片能促进病毒一号滴眼液中的秦皮甲素透过角膜进入前房，提高滴眼液在家兔眼部的生物利用度。

　　吴庆如[29]动物实验发现一定浓度的冰片(0.12%)能显著促进胰岛紊透SD大鼠口腔粘膜的吸收，因冰片水难溶性，剂量依赖性不很明显。

　　冰片能促进药物的鼻腔吸收，从而避免肝脏的首过效应。许卫华[30]通过体鼻腔重循环法证实川芎嗪中加入冰片后，川芎嗪的鼻腔吸收速率呈上升趋势。

　　七   冰片的药代动力学研究

　　上海中医学院[31]研究冰片在体内、脑内的动力学变化过程。冰片是小分子脂溶性单萜类物质，分子量为154.24，研究证实小鼠口服3H-冰片后5分钟后即可透过血脑屏障，且在CNS中的定位蓄积量较其他脑外组织相对高，定位蓄积时间长;并能较长时间维持高血药浓度。从尿中主要以原形排出，在肝、肾、肺中蓄积量的下降都很迅速，认为冰片不仅通过肝肾排泄，还能通过肺脏从呼吸或其他途径(如毛孔等)排出，提示冰片在临床可反复多次给药。

　　梁美蓉[32]通过气相色谱研究表明冰片不会产生脑内蓄积现象，因脑与血清的冰片消除速常数相近。

　　扬丽莉[33]在速效救心丸的药代动力学研究中，10名健康志愿者舌下含药10分钟左右，GC-MSD法即测得冰片达到最高血药浓度，冰片体内清除半衰期为(58.23±15.90)min.

　　八   冰片的毒理学研究

　　早在唐代，据《名医别录》记载“妇人难产，取龙脑研末少许，以新汲水调服”表明龙脑具有引产的作用。《中国药典》2015版第一部中也在冰片注意事项中明示“孕妇慎用”。

　　杨宏斌[34]研究了冰片在局部使用时的长期毒性及刺激性，研究将冰片滴眼液滴于家兔眼角膜，通过对末次给药后的血常规及血生化进行检测，以及对给药动物的眼球组织进行病理学检测，研究结果表明，冰片眼用制剂对受试动物眼角膜组织无刺激性;血常规以及生化组织检测结果表示给药组和对照组之间无显著性差异。光镜以及电镜结果显示实验组与对照组相比较，眼球组织无显著性病变。研究结果提示家兔对冰片滴眼液的耐受性良好，无不良反应以及刺激性，冰片可以作为眼用制剂的促进渗透剂。

　　李伟荣[35]对小鼠灌服天然冰片，观察小鼠质量变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应，实验测定天然冰片昼夜LD50分别为2.4g/kg，2.3g/kg;解剖观察主要脏器，均未见异常。

　　胡利民[36]对小鼠灌胃天然冰片，测定LD50为2.72g/kg，解剖观察生殖毒性，雄鼠睾丸及附睾重量、精子数量、精子活力及精子畸形率无明显毒性作用，且睾丸切片病理学观察未见异常。

　　何庆[37]实验研究冰片口服制剂安全性，小鼠腹腔注射天然冰片，测定LD50为3.06g/kg;采用中高低剂量组(高剂量为2g/kg/d)对小鼠喂食含有天然冰片的饲料，连续喂养28天，小鼠无一死亡，血常规、肝功能均在正常值，主要脏器均无明显病理变化。因此，《中国药典》规定内服用量为0.15-0.3g每日，该剂量是安全的。

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